アルツハイマー病

ニューログラン（Neurogranin: Ng）とBACE1

ニューログラン（Ng）は主に大脳皮質および海馬で発現し、樹状突起スパインに局在するシナプス後部タンパク質です。これはアルツハイマー病（AD）の進行に伴うシナプス統合性の喪失を反映する可能性のあるバイオマーカー候補とされています。ニューログランは長期増強（long-term potentiation）に関与し、学習および記憶形成における重要な役割を担います。脳脊髄液（CSF）中には主にC末端フラグメントが存在し、その多くは3つのアミノ酸が切断されたTrunc P75型です。研究により、アルツハイマー病患者では健常者と比べて脳内のニューログラン濃度が低下している一方で、CSF中では有意に上昇していることが示されています(De Vos et al., 2015; Kester et al., 2015)。
さらに、CSF中のニューログラン濃度の上昇は、軽度認知障害（MCI）から認知症への進行を予測する指標となることが確認されています(Kester et al., 2015)。このため、ニューログランはシナプス障害を早期に反映する極めて有望な前臨床マーカーと考えられています。

BACE1（beta-site APP cleaving enzyme 1、別名 β-セクレターゼ1）はシナプス前部タンパク質であり、アルツハイマー病における神経変性過程の潜在的バイオマーカーです。BACE1は膜貫通型アスパラギン酸プロテアーゼであり、脳内で発現しています。この酵素は、膜貫通型アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断を介して、ベータアミロイド（Aβ1-42やAβ1-40）への生成速度を制御します（Hampel et al., 2020）。

De Vosらは、ニューログランとBACE1の濃度比（Ng/BACE1比）がより高い予後的有用性を持つことを示しました。この比率の上昇は、認知機能低下のより急速な進行と関連しており、これはタウやAβなどの従来のアルツハイマー病マーカーでは確認されなかった関連性です(De Vos et al., 2016)。また他の研究において、主観的認知機能低下 (SCD) または MCI で病理的にアミロイド蓄積を持つ患者は、健康な人よりもNg/BACE1 比が有意に高いことが示唆された(Kirsebom et al., 2018)。この濃度比を用いることにより、大うつ病性障害 (MDD) 患者とアルツハイマー病患者を区別できる可能性があることが報告されました(Schipke et al., 2018)。

アルファシヌクレイン（Alpha-synuclein）

アルファシヌクレインは細胞質内タンパク質で、シナプス前終末に多く存在します。その生理学的機能は未だ完全には解明されていませんが、小胞輸送や神経伝達物質放出への関与が示唆されています。アルファシヌクレインは、いわゆるシヌクレインオパチーの発症と深く関わっており、この疾患群にはパーキンソン病（PD）、レビー小体型認知症（DLB）、多系統萎縮症（MSA）が含まれます (Goedert et al., 2017)。

多くの研究で、シヌクレインオパチー患者のCSF中のアルファシヌクレイン濃度は、健常者や他の神経変性疾患患者と比べて低下していることが示されています。一方で、アルツハイマー病患者ではCSF中のアルファシヌクレイン濃度が有意に高値を示し、複数の大規模研究でこの傾向が報告されています。これはアルツハイマー病にある程度特異的な特徴である可能性があります。
ただし、アルファシヌクレインは末梢血中にも存在し、腰椎穿刺によるCSF採取では最大20%の検体が血液で汚染されていることが知られています(Mollenhauer et al., 2017; Vanderstichele et al., 2017)。CSF測定時にはこの点に注意が必要です。